Il se distingua en s’opposant à l’usurpateur Basiliscus, partisan du monophysisme [1], en drapant entièrement Sainte-Sophie de noir.
Après la chute de Basiliscus et le retour de l’empereur Zénon, il travailla, à la demande de ce dernier, sur un texte capable de mettre un terme, ou tout du moins d’apaiser la querelle monophysite. En 482, il termina le “Henotikon [2]”, texte que le pape Félix III trouvait trop influencé par le monophysisme. Après 2 années de querelles, le pape lança l’anathème contre Acacius, qui réagit en effaçant le nom du pape des diptyques liturgiques. Ce schisme dura 35 ans, jusqu’au règne de Justin 1er, qui se soumit au pape Hormisdas .