Fils du roi Denis 1er et de Isabelle d’Aragon dite sainte Isabelle, il épousa en 1309 Béatrice de Castille, fille légitime de Sanche IV, roi de Castille et de León, et de Marie de Molina.
Bien qu’il fût l’unique fils légitime de son père, il n’était pas le favori du roi Denis 1er qui préférait la compagnie d’Alphonse Sanche, un de ses bâtards. Cette préférence provoqua une rivalité entre les 2 frères ce qui donna lieu à une lutte armée. En 1325, Alphonse devint roi et, comme première décision, exila Alphonse Sanche en Castille, lui retirant toutes les terres, titres reçus de leur père. L’exilé n’accepta pas et, orchestra une série de manœuvres politiques et militaires dans le but de devenir lui même roi. Après diverses tentatives de réconciliation, les frères signèrent un traité de paix sous les auspices de la reine Isabelle.
Sa fille aînée, la princesse Marie Constance du Portugal épousa Alphonse XI de Castille en 1328, mais le mariage fut malheureux. Alphonse, comme vengeance, attaqua les frontières de la Castille. La paix vint 4 ans plus tard, et avec l’intervention de Marie du Portugal, un traité fut signé à Séville en 1339.
L’année suivante, en octobre 1340, des troupes portugaises, avec celles de Castille, participèrent à la grande victoire de la Bataille du Salado [1] contre les Maures.
En 1348, la grande peste amputa de 50% la population du pays. Sous son règne furent découvertes les Îles Canaries. Il poursuivit la lutte de ses prédécesseurs contre la mainmise de l’Église sur l’État. Comme mesure d’apaisement, il fit recenser les titres de propriété de l’Église.
La dernière partie de son règne ne fut pas marquée par un conflit ouvert avec la Castille mais bien par des intrigues. La guerre civile entre le roi Pierre 1er de Castille et son demi-frère Henri de Transtamare provoqua l’exil de beaucoup de nobles vers le Portugal. Ces émigrants créèrent, de suite, une faction à la cour du Portugal, recherchant des privilèges et un pouvoir qui pourraient compenser ce qu’ils avaient perdu chez eux. Cette faction augmenta son pouvoir, surtout après qu’Inès Castro, fille d’un important membre de la noblesse et dame d’honneur de la princesse Constance de Castille, avant qu’elle ne devienne la maîtresse de Pierre 1er.