Fils d’Achille et de Déidamie fille du roi Lycomède , il est élevé par ce dernier sur l’île de Skyros [1] et, selon les Chants cypriens, nommé d’abord Pyrrhus, en référence aux cheveux roux hérités de son père. Son nom de Néoptolème est en fait dû à Phénix.
Peu après la mort de son père, il est amené par Ulysse à Troie [2] : une prophétie d’ Hélénos prédit que la cité ne tombera que devant un descendant d’ Éaque . Il fait partie des guerriers enfermés dans le cheval de Troie [3], et fait preuve d’une grande cruauté dans le pillage de la ville : il tue le vieux Priam dans le temple de Zeus, jette Astyanax , fils d’Hector, par-dessus les remparts, et sacrifie Polyxène sur le bûcher funéraire de son père.
Il rentre ensuite en Phthie [4] où, selon Homère il épouse Hermione, fille de Ménélas et d’Hélène, qui lui avait été promise pendant le siège de Troie. Selon d’autres traditions, il obtient comme part de son butin Andromaque et Astyanax , ou encore Andromaque et Hélénos.
Suivant une prophétie de ce dernier, il fonde une colonie en Épire [5], et se mariant à Andromaque, il en a trois fils Molossos , Piélos et Pergamos , donnant ainsi naissance à la lignée des rois épirotes. Il revient ensuite en Phthie, remet sur le trône son grand-père, Pélée, qui avait été évincé par Acaste, puis épouse Hermione.
Les traditions divergent encore au sujet de sa mort. Selon les uns, il est assassiné par Oreste , amant d’Hermione, selon d’autres, par les habitants de Delphes [6], où il allait piller le temple d’Apollon pour venger son père.