Fils du roi d’Épire Néoptolème 1er, frère de la reine de Macédoine Olympias mère du futur Alexandre le Grand. Il est installé sur le trône d’Épire par son beau-frère Philippe II qui avait pris possession du pays et renversé Arymbas. Il épousa en août 336 sa nièce Cléopâtre, fille d’Olympias et Philippe et sœur d’Alexandre. C’est au cours de ce mariage que Philippe II fut assassiné.
Laissant l’Orient à son neveu et beau-frère Alexandre le Grand, il s’intéressa à la situation en Grande-Grèce où le roi de Sparte Archidamos III, allié de Tarente fut tué en luttant contre les peuples Messaniens et Lucaniens [1] en 338. En 334, il traversa la mer Adriatique jusqu’à la péninsule Italienne pour faire campagne contre des tribus d’italique [2] et la Lucanie, au nom de la colonie Grecque Taras et il laissa Cléopâtre comme Régente d’Épire. En 327, il s’allia aux Tarentins et débarqua en Italie du sud. Il s’installa à Locres [3], prend Apulie, signa des traités avec les Métapontins [4] et les Romains et remporta quelques victoires. En 331, il conquiert Héracléa [5], mais il fut assassiné lors de la traversée à gué d’une rivière, par son garde du corps, un exilé lucanien, alors qu’il remontait le Bruttium [6] suite à la bataille, laissant son jeune fils Néoptolémée II héritier.
Néoptolémée II étant trop jeune pour régner Cléopâtre devint tutrice de leur fils. Il était d’usage en Épire que la femme d’une famille devienne chef de famille quand son mari mourrait et que leurs fils étaient trop jeunes, à la différence du reste de la Grèce. Le plus étonnant c’est qu’elle était apparemment temporairement aussi chef d’État religieux pour les Molosses [7]. Son nom apparaît sur une liste des ambassadeurs sacrés. Cléopâtre est de manière significative la seule femme sur la liste. Autour de 324, Cléopâtre rentrera en Macédoine, alors que sa mère, Olympias venait assumer la régence de l’Épire, car les relations entre la Reine mère et Antipatros en Macédoine, étaient très tendues.
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