Il succède à son père l’empereur Théophile à l’âge de 3 ans le 21 janvier 842. En tant que régente, sa mère Théodora exerce dans un premier temps la réalité du pouvoir avec l’aide de son frère le patrice Bardas et impose le rétablissement définitif du culte des images qui termine ainsi la crise iconoclaste [1] le 11 mars 843. Conseillée par le logothète [2] Théoctiste, Théodora déclenche cependant une terrible persécutions envers les Pauliciens [3], qui furent massacrés et leurs biens confisqués, les survivants se réfugièrent auprès de l’émir de Malatya [4], Omar al-Aqta .
D’autre part, l’impératrice néglige totalement l’éducation de son fils qui devient rapidement un débauché. Bardas incite alors Michel III à enfermer Théodora dans un couvent pour gouverner seul en 856. En réalité c’est Bardas qui gouverne, laissant son neveu à ses femmes et ses banquets.
Le règne personnel de Michel III commence après le meurtre, sur son ordre, le 20 novembre 855, de Théoctiste. La même année il épousa Eudoxie Décapolitaine .
Incapable de gouverner, il laisse le gouvernement des affaires à son oncle Bardas, qui se révèlera d’ailleurs assez efficace, sous son règne, et sous l’influence du patriarche de Constantinople Photios, saint Cyrille et saint Méthode commencent l’évangélisation des peuples slaves à partir de 863. En 864 le tsar de Bulgarie [5] Boris 1er se convertit lui aussi au christianisme.
Militairement Michel III est confronté à une révolte des peuples slaves de l’empire, écrasée en 849 par le général Théoktistos Vriennon, puis à l’expansion russe dont la flotte est détruite en 865 par une tempête opportune. Quant à l’expansion arabe en Asie mineure [6], elle est contenue par la grande victoire d’un autre oncle maternel de l’empereur, Petronas en 863, et compense la défaite de l’armée byzantine dirigée par Michel III en personne en 860. Par contre, la Crète [7] n’est pas reprise.
Le nouveau favori de l’empereur, Basile le Macédonien, pousse l’empereur à se débarrasser de son oncle Bardas en 866. Ce crime sonna la fin de la dynastie amorienne car Michel III fit de son favori le co-empereur. Rapidement lassé du comportement de Michel III, incapable de le contrôler, Basile le fait assassiner le 23 septembre 867 par son cousin Asylaion et devient seul empereur sous le nom de Basile 1er, mettant ainsi fin à la dynastie amorienne au profit de la dynastie macédonienne. Michel est inhumé au monastère de Chrysopolis [8].