Fils de Jean III Doukas Vatatzès et d’Irène Lascarine. Autoritaire, méfiant à l’égard de la noblesse, Théodore II gouverne en s’appuyant sur un petit groupe de bureaucrates comme Georges Muzalon . Il se concilie le peuple en n’augmentant que modérément les impôts et seulement pour faire face aux charges militaires nécessitées par la constitution d’une armée nationale, mais il s’aliène le haut clergé en nommant comme patriarche Arsène Autorianos , inconnu auparavant.
En 1256, il signe un traité de paix avec la Bulgarie [1] puis, en 1257, il donne en mariage sa fille Irène au nouveau tsar [2] de Bulgarie Constantin 1er Asên .
La même année, il marie son autre fille, Marie, à Nicéphore, fils de Michel II, despote d’Épire [3], mais à la dernière minute, il exige comme condition au mariage Durazzo [4] et la ville macédonienne de Servia [5]. Michel II entre aussitôt en campagne et marche sur Thessalonique [6] en encourageant les Serbes et les Albanais à le soutenir.
Théodore rappelle le général Michel Paléologue qui, accusé peu de temps auparavant de trahison, s’était réfugié auprès des Turcs. Il lui accorde son pardon mais ne lui donne qu’avec réticence le commandement des troupes opérant en Europe contre Michel II d’Épire. Alors que les troupes de Michel II sont aux portes de Thessalonique, il fait arrêter Michel Paléologue. Souffrant d’épilepsie depuis plusieurs années, il meurt prématurément en août 1258.
Élève comme son grand logothète [7] Georges Acropolite de Nicéphore Blemmydès , Théodore II Lascaris est un savant couronné. C’est pour lui que Blemmydès écrivit sa Statue impériale, portrait de l’empereur idéal.
Théodore écrivit lui-même une Cosmologie [8] et, dans le domaine religieux, une Théologie chrétienne, exposé systématique de la doctrine chrétienne. On lui doit aussi des traités de théologie morale, des discours, des canons et des lettres.