Comme Innocent III et Grégoire IX il fait partie de la famille des comtes de Segni [1]. Son oncle Grégoire IX le fait cardinal en 1227, puis cardinal évêque d’Ostie en 1231. À la mort d’Innocent IV, il est élu pape à Naples le 12 décembre 1254.
Il succède à Innocent IV en tant que garde de Conradin, le dernier descendant des Hohenstaufen, lui promettant sa protection bienveillante. Mais il conspira aussitôt contre lui et s’opposa à son oncle Manfred.
Il menaça en vain Manfred d’excommunication et d’interdit. Il ne réussit pas non plus à entraîner les rois d’Angleterre et de Norvège dans une croisade contre la dynastie des Hohenstaufen.
Il est décrit comme un homme ferme, accueillant et bon mais sans être particulièrement brillant. Son pontificat est marqué par les efforts d’unification entre les églises orthodoxe et catholique, l’établissement de l’Inquisition en France, les faveurs accordés aux ordres mendiants et aux tentatives d’organiser des croisades contre les Tartares.
Rome devenant trop proche du parti Gibelin [2], le pape se rabat à Viterbe [3] où il meurt en 1261.