Durant son pontificat, il s’opposera à l’Antipape Laurent élu au même moment que lui par une partie dissidente du clergé qui souhaitaient un rapprochement avec l’Eglise de Constantinople.
Le roi Théodoric trancha d’abord en faveur de Symmaque, puis indisposé par un synode affirmant la primauté papale, il prend le parti de Laurent. Ce dernier arrivera à se maintenir à Rome de 501 à 506. Théodoric se rapprocha de nouveau de Symmaque après sa brouille avec Byzance en 506. Symmaque décida de fixer la date de Pâques au 25 mars ce qui lui valut à nouveau de nouvelles dissensions.
Il s’attela aussi à construire des habitations pour les pauvres, restaura les églises de Rome dont Saint-Paul-hors-les-Murs [1] et construisit la première résidence pontificale sur la colline vaticane. C’est durant son pontificat qu’a lieu l’excommunication de l’empereur d’Orient Anastase 1er suspecté de monothélisme [2].
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