À la mort de son mari le 6 novembre 1656, elle assura la régence jusqu’à la majorité de leur fils Alphonse VI de Portugal .
Elle appartient à la maison de Medina-Sidónia [1], fille de Juan Manuel Perez de Guzman, 8ème duc de Medina-Sidónia, et de Juana Lorenza Gomez de Sandoval y Lacerda, les seigneurs les plus puissants d’Andalousie. La famille de son père descend d’Alphonse 1er de Portugal.
À cette époque le Portugal est sous domination espagnole. La couronne cherche à incorporer profondément le pays à l’Espagne. Il s’agit d’empêcher tout soulèvement portugais contre la dynastie espagnole. Ce projet commencé avec les règnes précédents se poursuit avec Philippe IV d’Espagne. Il passe notamment par une politique de mariage entre les seigneurs des deux pays.
Dans cette perspective, le mariage de Louise de Guzman avec le Duc de Bragance apparaît à l’époque comme une occasion unique d’unir deux maisons ducales, espagnole et portugaise.
Pourtant, Louise, soutiendra son mari dans sa rébellion contre l’Espagne, l’incitant à accepter la Couronne du Portugal.
En 1640, le Portugal retrouve donc son indépendance. La famille royale s’installe à Lisbonne. Elle assiste son mari dans sa lutte pour la reconnaissance diplomatique du Portugal et assume la régence quand il part en guerre pour protéger les frontières du pays.
Avant de mourir Jean IV la nomme régente jusqu’à la majorité de Alphonse VI. Mais son action sera rendue difficile par des conflits d’intérêts entre conseillers. Cela l’obligea à réunir une Junte Nocturne avec des hommes de confiance afin d’assurer la bonne marche des affaires publiques.
Sa régence est marquée par la victoire portugaise lors de la bataille de Linhas de Elvas [2], le 14 janvier 1659.
Les partisans de Alphonse VI se lancèrent ouvertement dans une lutte contre la régente, avec à leur tête Luís de Vasconcelos e Sousa , 3ème comte de Castelo Melhor. En 1661, elle chercha à abandonner le pouvoir avant de réaliser que son fils pourrait compromettre sa politique d’indépendance et de restauration.
On lui doit en grande partie la signature du traité avec l’Angleterre en 1662, le mariage de sa fille Catherine de Bragance avec Charles II d’Angleterre et l’organisation de l’armée qui bientôt donnera la victoire au Portugal dans la guerre de restauration commencé en 1640.
Peu avant de mourir de tuberculose, cherchant l’alliance de la France, elle conclut le mariage d’Alphonse VI avec Marie Françoise de Savoie-Nemours .