Né à San Servas dans la province des campos, il fut le premier Européen à mettre le pied en Floride.
Il descend d’une famille antique et noble. Le nom de famille de León a été acquis par le mariage d’un Ponces à Doña Aldonza de León, une fille d’Alphonse IX. Il servi comme page auprès de Pedro Nuñuz de Guzmán et plus tard deviendra le précepteur du frère de Charles V, l’Infant Fernando. Ponce de León combattit les musulmans en Espagne méridionale en 1490. Puis, il fit parti de l’expédition de Christophe Colomb en 1493. Lors du retour en Espagne de Christophe Colon, il resta en Hispaniola (République Dominicaine).
Il fut nommé gouverneur de la province dominicaine de Higuey. Un peu plus tard ayant entendu parler de l’or de l’île voisine de Borinquien (Porto Rico), il décida de conquérir cette île, au nom de l’Espagne ou il découvrit beaucoup de riches trésors. Pour son travail dans cette expédition il fut nommé “Adelantado” ou gouverneur de Boriquien. En raison de sa brutalité extrême contre les indigènes, il fut relevé de ses fonctions en 1511. Ponce de León fut alors autorisé à rechercher l’île de Bimini (Bahamas) qui selon la légende possédait de l’eau donnant la santé et la vie éternelle.
Ponce obtint de Charles V le 23 février 1512, un brevet l’autorisant à découvrir et a peupler l’île de Bimini, lui donnant la juridiction sur cette île durant toute sa vie, et lui accordant le titre “d’Adelantado”. Il parti de Porto Rico le 3 mars 1513, avec 3 bateaux, le Santa Maria, Santiago, et le San Cristobal, et environ 200 hommes. Après un arrêt au San Salvador ils atteignent la côte est de la Floride en avril 1513.
Puis de nouveau il repartit à la recherche de la fameuse île et arrivèrent à Cuba, puis se dirigèrent vers le nord.
Il revint en Espagne et fut nommé capitaine Général par le roi d’Espagne le 27 septembre 1514, et renavigua à la recherche du Bimini. Sa dernière expédition eu lieu en 1521, avec ses 200 hommes ils débarquèrent sur la côte occidentale de la Floride.
Ponce de Léon mourut à Cuba en juillet, 1521. Il est enterré à San Juan de Porto Rico.