Il fut nommé satrape de Carie par le roi de Perse Artaxerxès III pour commander ses forces navales dans sa guerre contre le roi de Salamine de Chypre Évagoras. Dans un premier temps il passa à Chypre avec une armée considérable. Les opérations traînaient en longueur.
Il prit ses distances avec la Perse, de sorte qu’à la reprise des hostilités, non seulement il n’aida pas les Perses mais il soutint secrètement Évagoras en lui versant d’importantes sommes d’argent pour payer des troupes de mercenaires. Il semble que cette trahison soit passée inaperçue dans le royaume de Perse alors en pleine désorganisation, toujours est-il que Hécatomnus se maintint à son poste en Carie instituant une dynastie héréditaire.
Natif de Mylasa, Hécatomnus en a fait sa capitale. Il a fait frapper des monnaies à l’effigie de Zeus Labrandéen dont le temple se trouvait à Labranda.
Il est mort en 377 av. jc, son fils Mausole lui a succédé.
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