Originaire d’Amid [1], tenant de l’orthodoxie néo-chalcédonienne [2] ; il est l’un des meneurs de ce parti sous Justinien.
Il fut d’abord haut fonctionnaire sous les règnes des empereurs Anastase et Justin 1er : préfet de la ville de Constantinople, puis comte des largesses sacrées [3], enfin Comes Orientis [4].
C’est au titre de comte de l’Orient qu’il fut chargé des opérations de déblaiement et de reconstruction après le grand tremblement de terre qui détruisit complètement Antioche [5] le 25 mai 526, et au cours duquel le patriarche Euphrasius trouva la mort.
Il passa ensuite du statut de fonctionnaire civil à celui de prélat, ce qui n’était pas rare dans l’Empire d’Orient à l’époque. Un an environ après la catastrophe, il devint le nouveau patriarche. Éphrem conserva dans ses fonctions ecclésiastiques les méthodes brutales d’un administrateur romain, ne reculant pas devant la torture et les exécutions.
Ses relations avec les monophysites [6] prirent rapidement un tour violent. En 531, il fut attaqué dans son palais par une foule, et il y répondit par une répression sanglante. Il lança à partir de 536 une persécution massive contre eux dans toute la Syrie.
Dès 535, il avait cherché à s’allier sur ce terrain au pape Agapet 1er et lui avait envoyé Serge de Reshaina . En 538, il tint à Antioche un synode qui condamna solennellement Sévère d’Antioche . Selon Michel le Syrien , il aurait déposé trente-quatre évêques et déporté un millier de moines. Il fit montre de la même hostilité à l’égard de l’origénisme [7], contre lequel il réunit un synode en 542.
Il fut un écrivain abondant, auteur notamment d’un traité en trois livres contre Sévère d’Antioche, de commentaires de la Bible, de sermons et de lettres. De tout cela, il ne reste que des fragments, cités notamment par Anastase le Sinaïte et Photius.