Issu de la grande maison andalouse des Guzmán, il était le fils de Pedro de Guzmán y Zúñiga, Ier comte d’Olivares, et de Francisca de Ribera Niño. Il a épousé María Pimentel de Fonseca, fille du IVe comte de Monterrey Jerónimo de Acevedo y Zúñiga et de Inés de Velasco y Tovar,
Il a rempli les charges de grand trésorier de Castille, de gouverneur de l’alcazar de Séville [1], d’ambassadeur d’Espagne en France et à Rome auprès du Saint-siège occupé alors par le pape Clément VIII.
En novembre 1595, Philippe II le nomma vice-roi [2] de Naples. Son mandat dans ce royaume fut favorisé par une période de récoltes abondantes. Il a combattu avec fermeté le banditisme et il a mené à terme de nombreux travaux publics pour l’amélioration de la ville, assisté par l’architecte Domenico Fontana. Après la mort de Philippe II en 1598, il a été reconduit dans sa charge par Philippe III .
De caractère austère et peu enclin aux fêtes, il s’est attaché à éliminer les dépenses superflues de la cour napolitaine, se consacrant surtout au domaine de l’économie. La banqueroute de certains des banquiers a poussé Guzmán à envisager l’implantation d’une banque centrale du royaume.
Dans cette tâche, il s’est heurté à l’opposition de certains députés du parlement, qu’il a brisée par l’emprisonnement de plusieurs d’entre eux. Les rapports parvenus à Philippe III soulignaient le côté arbitraire de ces détentions.
Guzmán finit par être relevé de sa charge. Le comte de Lemos Fernando Ruiz de Castro lui succéda à ce poste.
En juillet 1599, Don Enrique de Guzmán revint en Espagne, où il fut nommé membre du Conseil d’État.