Noble espagnol appartenant à la maison de Medina-Sidonia. Fils de Juan Alonso Pérez de Guzmán y Afán de Ribera , duc de Medina-Sidonia et de Leonor de Guzman et Zuniga
Il succède à son demi-frère Enrique Pérez de Guzmán y Fernández de Velasco , à la mort de celui-ci. En 1513, il se marie par procuration avec Ana d’Aragon, fille de l’archevêque de Saragosse Alfonse d’Aragon , enfant naturel de Ferdinand le Catholique.
Le mariage est officialisé en 1515, mais demeuré sans descendance il est annulé et en 1518, Carlos 1er d’Espagne accepte le transfert du duché à son frère Juan Alonso Perez de Guzmán y Zúñiga qui épouse à son tour Anne d’Aragon.