Né à Apamée sur l’Oronte* (nord de la Syrie actuelle), il devint le sixième scolarque du Portique, à la mort de son maître, Panétios de Rhodes, en 112 av. jc.
Dans sa jeunesse, il quitte Apamée, de passage à Athènes, où il devient le disciple et l’ami de Panétios, le chef de l’école stoïcienne. Vers 95 av. jc. il fonde une école à Rhodes, dont il devient citoyen et exerce, du fait de sa grande réputation, une charge de haut magistrat au Prytanée de cette ville. La brillante renommée de son enseignement attire des auditeurs célèbres tels Cicéron en 78-77 av. jc et Pompée en 67 et 62 av. jc. Un de ses disciples, Phainias, édite des cours de Posidonios.
Par la suite il voyage, d’abord à Rome pour une première ambassade vers 87 av. jc, et à cette occasion il aurait été reçu, aux dires de Plutarque, par le consul Marius. Les liens d’étroite d’amitié qu’il entretient avec les dirigeants de Rome dont Pompée lui permettent de voyager dans tout l’empire romain. Ainsi il se rend en Afrique du Nord, en Espagne, en Sicile et en Gaule jusqu’à l’estuaire de la Gironde. Il est un de ceux par qui le stoïcisme se latinisa.
Il est l’auteur de traités de physique et de météorologie. C’est un savant complet : scientifique, il se passionne pour la mesure (longueur du méridien, hauteur de l’atmosphère, distance des astres).
Dans le domaine de l’astronomie, selon Cléomède dans son Mouvements des objets célestes livre II, Posidonios théorisa le concept d’une force vitale du Soleil agissant sur le Monde. De plus il tenta de déterminer la distance entre la Terre et la Lune. Il s’attacha à préciser la taille de la lune, ainsi qu’à découvrir les lois du mouvement des cinq planètes connues, et du soleil. Il proposa une méthode de calcul de la longueur du méridien terrestre en comparant la hauteur de l’étoile Canopus à Rhodes et Alexandrie.
Il émet l’hypothèse dans son traité De l’Océan, que les marées sont dues à une influence lunaire. En s’appuyant sur de longues observations au sud de l’Espagne, près de Cadix, il parvint à établir que la triple périodicité des marées, journalière, mensuelle et annuelle, correspond aux positions de la Lune et du Soleil.
Historien, il prend la suite du récit de Polybe et traite des événements allant de 145 à 86 av. jc. Son Histoire en 52 livres (dont aucun ne nous est parvenu) mentionnait au-delà des événements diverses considérations sur les mentalités et les usages militaires des peuples, ainsi qu’une étude de l’émergence du pouvoir romain. L’action des hommes à ses yeux était dictée par les ressorts de l’ambiguïté de la psychologie humaine. Plutarque semble avoir beaucoup puisé dans cette œuvre pour rédiger sa biographie de Marius, ainsi que vraisemblablement celle de Pompée. Par ailleurs Trogue Pompée semble l’avoir aussi suivi dans ses récits sur la conquête romaine de l’Espagne. Mathématicien, il cherche à fonder la géométrie comme une partie de la physique.
Peu après une seconde ambassade à Rome, il meurt dans cette ville vers 51 av. J.-C., à 84 ans.
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