Il est probablement formé à l’atelier de Duccio di Buoninsegna comme son frère aîné Pietro Lorenzetti et Simone Martini. Il part à Florence, inscrit à l’Arte dei Medici e Speziali, et où il reçoit des nombreuses commandes.
À Sienne en 1337 et en 1340 il effectue les travaux au dôme de Sienne et au Palazzo Pubblico où il peint les célèbres fresques des Effets du bon et du mauvais gouvernement, peintes à partir de 1338 dans la Salle des Neuf, sur 3 murs.
Il maîtrise la perspective dans ses paysages et est aussi un cartographe réputé. Il est probablement mort de la peste avec son frère en 1348.
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