De 1580 à 1583 il dirige une unité de cavalerie dans la reconquête du Portugal par les Espagnols avant de partir pour la Nouvelle-Espagne [1] en 1586, puis pour Manille, aux Philippines, avant de retourner fonder une famille à Mexico en 1589.
Il dirige en 1596 une expédition depuis Acapulco vers le Golfe de Californie, pendant laquelle il nomme le port de La Paz. En 1601, le vice-roi d’Espagne à Mexico, lui donne l’ordre de cartographier la côte de Californie et d’y trouver un port sûr où les galions espagnols pourraient faire escale en revenant des Philippines.
L’expédition part le 5 mai 1602, et il atteint le 10 novembre de la même année la baie de San Diego [2], qu’il a nommée ainsi. Il ne fut pas le premier Européen à atteindre cet endroit. Le premier découvreur européen de la région fut João Rodrigues Cabrilho en 1542, un navigateur portugais travaillant pour le compte de l’Espagne, et Sir Francis Drake fit halte aux environs de ce qui est aujourd’hui San Francisco.
En 1611, il se rend au Japon depuis la Nouvelle-Espagne en tant qu’ambassadeur, raccompagnant les Japonais qui avaient accompagné Luis Sotelo au Mexique.
Selon le livre “Samouraï de William de Giles Milton”, sa mission est principalement d’obtenir l’expulsion des Hollandais protestants présents au Japon ainsi que celle de William Adams , mais aussi d’établir la cartographie des côtes du Japon. lorsqu’il présente cette dernière requête, le shogun [3] Ieyasu Tokugawa donne son approbation, mais est rapidement outragé par l’arrogance de Vizcaíno qui refuse de s’agenouiller devant lui, prétextant que le roi d’Espagne est le plus grand souverain du monde. Lorsqu’il demande le libre accès au Japon pour les missionnaires catholiques, le shogun laisse éclater sa colère et le renvoie.
Il quitte ensuite le pays pour accompagner une mission à la recherche de fabuleuses îles d’or et d’argent , qu’on suppose alors exister à l’est du Japon. Son navire, le San Francisco, est pris dans le mauvais temps et forcé de revenir à Uraga [4].
L’année suivante, il part pour le Mexique sur un bateau construit pour lui par le Bakufu [5], mais est à nouveau forcé à revenir à Uraga par le mauvais temps.
Sebastián Vizcaíno écrit plus tard un rapport intitulé “Récit de la recherche des îles d’or et d’argent”, dans lequel il raconte ses aventures au Japon