Il fut chargé par Louise de Savoie, mère du Roi François 1er, de défendre ses droits face à Charles, duc de Bourbon, en 1521.
Par l’influence de la reine mère il obtint les postes d’avocat général en 1530 et de président du parlement de Paris en 1534, puis devint chancelier de France en 1538.
Il fut à l’origine de la réforme légale contenue dans l’ordonnance de Villers-Cotterêts en1539. Cette ordonnance, intitulée exactement “Ordonnance générale sur le fait de la justice, police et finances”. Elle s’est longtemps appelée Guillemine ou Guilelmine en référence à son auteur.
Cette ordonnance ordonnait les registres des baptêmes et des décès, et surtout déclarait l’utilisation exclusive de la langue française dans toutes les procédures légales.
Il se trouva impliqué dans une sombre histoire avec le seigneur de Montmorency, une intrigue pour ruiner l’amiral Chabot, et obtint sa condamnation en 1541. Mais après le pardon de l’amiral, il fut lui-même jeté en prison et condamné à une amende de 100.000 livres.