Issu d’une famille noble, fils d’un explorateur natif de Grande Canarie, sa première expédition vers les Indes se déroula dans ce qui est devenu aujourd’hui le sud des États-Unis et le nord du Mexique. Enrôlé dans l’expédition de Pánfilo de Narváez en Floride en 1527, il fut l’un des 4 survivants qui, durant 8 ans, vécurent parmi les Indiens en exerçant du commerce. Après un long voyage vers l’ouest, ils reprirent contact avec les Espagnols à Sinaloa* en 1536. C’est durant ce voyage qu’il réunit les premières observations ethnographiques sur les peuples indigènes du golfe du Mexique qui furent publiées en 1555 sous le titre de Naufragios*.
Il retourna en Espagne en 1537 et obtint qu’on lui confiât le gouvernement du Río de la Plata. Afin de le pérenniser, il entama en 1540 son second voyage qui le mena au sud du continent américain. Il découvrit les chutes de l’Iguazú, explora le cours du fleuve Paraguay et soumit quelques tribus indigènes. Il entra rapidement en conflit avec les colons espagnols établis auparavant qui, menés par Domingo Martínez de Irala, rejetèrent l’autorité du gouverneur et ses projets d’organiser la colonisation du territoire en oubliant de conquérir les chimériques trésors contés par les légendes locales. Les rebelles se soulevèrent en 1544 et renvoyèrent Cabeza de Vaca en Espagne, accusé d’abus de pouvoir suite à la répression des dissidents. Le Conseil des Indes l’envoya en exil à Oran en 1545. Il fut gracié 8 ans plus tard et vint s’établir à Séville en tant que juge.