Fils d’Alphonse V dit l’Africain, et d’Isabelle de Portugal, il combattit vaillamment à la bataille de Toro en 1476, puis devenu roi, il s’employa à mettre au pas la noblesse et à maintenir la paix avec les souverains espagnols.
Il favorisa les expéditions le long des côtes de l’Afrique en envoyant Bartolomeu Dias en 1487, puis Vasco de Gama. A la suite de la découverte de l’Amérique par les Espagnols, il conclut avec eux le traité de Tordesillas en 1494 qui partageait le monde entre le Portugal et la Castille.
A sa mort, ce fut son cousin Manuel 1er qui lui succéda.