Né à Lisbonne, dans une famille noble et militaire. Descendant de Charlemagne, il est apparenté à la famille de Godefroy de Bouillon, duc de Basse Lotharingie, avoué du Saint Sépulcre, de qui sont issus les rois de Jérusalem, dont une branche s’est implantée au Portugal.
Entré jeune chez les ermites de Saint Augustin il y fait d’excellentes études à Saint-Vincent de Fora puis au monastère de la Sainte-Croix de Coïmbre, un important centre d’études et de vie religieuse où il fut ordonné prêtre.
En 1220, les dépouilles des franciscains morts martyrs au Maroc sont ramenées au Portugal. Le témoignage de ces vies le bouleverse et le conduit à demander son admission parmi les disciples de Francois d’Assise, il y devient frère Antoine.
Il partit en mission, à sa demande au Maroc, mais dut être rapatrié en Europe dès 1221, pour des problèmes de santé. Son bateau fut dérivé par les vents sur la côte de Sicile où il rencontra les franciscains de Messine. Il participe aux côtés de François d’Assise au Chapitre général du 30 mai 1221, et passa ensuite près d’un an en reclus au couvent de Montepaolo, pratiquement isolé du reste de la communauté.
En 1222, lors de l’ordination de plusieurs franciscains, il dut prendre la parole à la place d’un frère et montra un grand talent d’orateur et d’érudit. François d’Assise l’envoya alors prêcher en Italie et en France.
Il prêcha et enseigna la théologie à Bologne, puis alla s’établir dans le sud de la France à Toulouse, Montpellier.
Antoine connaissait très bien la théologie et ses prédications rencontrèrent un succès important, favorisant la conversion de nombreux cathares. Il fonda un monastère à Brive, où il fit de nombreuses conversions.
Il fut d’ailleurs, comme Vincent Ferrier et Torquemada, surnommé le marteau des hérétiques. Sa connaissance remarquable des Saintes Ecritures lui acquièrent le titre de Trésor vivant de la Bible, que lui donne le pape Grégoire IX lui-même qui l’admirait beaucoup.
En 1226, il est custode de Limoges et en 1227, après la mort de François d’Assise, fondateur de son ordre, il est provincial d’Italie du Nord, tout en continuant ses prêches et ses controverses face aux albigeois. La tradition rapporte qu’il édifia en 1227 au moment de son retour de France, un sanctuaire dédié à la Bienheureuse Vierge des Grâces au sein de la ville de Gemona del Friuli située dans le Frioul (Italie). Gemona abritait à l’époque une importante communauté constituée par les membres d’une secte hérétique de patarins à l’encontre de laquelle Antoine prêchait. Ce sanctuaire qui existe toujours sera le premier sanctuaire consacré à saint Antoine dans le monde.
En 1230, au chapitre, il renonce à sa charge de ministre provincial. Il fut envoyé à Rome où il fut un des conseillers du pape Grégoire IX qui s’interrogeait sur la validité du Testament de François d’Assise.
En 1231, il fut envoyé à Padoue* (Vénétie) où il poursuivit ses prêches durant le Carême. Il meurt d’hydropisie et d’épuisement le 13 juin suivant à Arcelle, près de Padoue. Si son apostolat a duré moins de 10 ans, le rayonnement de ses paroles et de ses actes a eu une portée internationale jusqu’à nos jours.
Il fut canonisé dès le 30 mai 1232 par le pape Grégoire IX, en raison d’une quarantaine de guérisons et déclaré docteur de l’Église en 1946.
Il devint le saint national du Portugal, dont les explorateurs le firent connaître au monde entier. Il est ainsi le patron des marins, des naufragés et des prisonniers.
À partir du 17ème siècle, il fut également invoqué pour retrouver les objets perdus, puis pour recouvrer la santé, et enfin pour exaucer un vœu.