Fils bâtard de Julien de Médicis, neveu de Laurent le Magnifique, et donc cousin du pape Léon X, il est fait cardinal en 1513, quelques mois après l’élection de ce dernier, dont il devient un des principaux conseillers. Il gardera toute son influence sous le pontificat d’Adrien VI, avant d’être lui-même élu pape le 19 novembre 1523.
Inquiet de la puissance grandissante de l’empereur Charles Quint en Italie, en particulier à la suite de la bataille de Pavie où François 1er est fait prisonnier, il chercha à organiser une alliance, la Ligue de Cognac, entre la France, Venise et Florence, la ville des Médicis afin de contrecarrer l’empereur. En représailles, ce dernier favorisa l’agitation de la noblesse romaine, groupée autour des Colonna, qui réussit à prendre le Vatican le 20 septembre 1526. Il négocia alors une trêve au prix de 60 000 ducats.
Ayant eu vent de cette somme, les mercenaires allemands qui stationnaient en Italie du Nord sous les ordres du connétable de Bourbon décidèrent de descendre sur Rome afin de se rétribuer par le pillage, comme il était assez courant à l’époque. Cela aboutit au sac de Rome, le 6 mai 1527. À la suite de cela, Clément VII, assiégé dans le château Saint-Ange, dut se rendre et fut emprisonné quelques mois. Les républicains de Florence en profitèrent également pour chasser une nouvelle fois les Médicis du pouvoir.
2 ans plus tard, pape et empereur finirent par s’accorder. Charles Quint fut couronné solennellement par Clément VII à Bologne le 2 mars 1530. Les troupes impériales prirent Florence la même année, après un siège de 11 mois, et Clément VII pu y installer Alexandre, comme duc de Toscane. Clément VII intercéda en faveur de l’Ordre de Saint-Jean de Jérusalem, un ordre hospitalier et militaire consacré en son temps à la défense du Royaume latin de Jérusalem, pour que celui-ci retrouve une souveraineté après avoir été chassé de Rhodes par les Ottomans. C’est à Bologne le 24 mars 1530, que Charles Quint signa le diplôme concédant à l’ordre en fief perpétuel, noble et franc, les villes, châteaux et îles de Tripoli, Malte et Gozo avec tous leurs territoires et juridictions.
En 1533 eut lieu un autre coup dur pour la papauté, Henri VIII n’ayant pu obtenir du pape son divorce d’avec Catherine d’Aragon décida de passer outre et de rompre avec le catholicisme pour fonder l’Église anglicane. Clément VII fut un grand pape mécène, son arrivée sur le trône de saint Pierre rompt avec l’austérité de son prédécesseur et les artistes qui avaient quitté Rome reviennent, de nouveaux talents provenant de toutes les régions d’Italie et de l’étranger viennent, on retrouve Parmigianino, Perin del Vaga, Baldassarre Peruzzi, Polidoro da Caravaggio, Sebastiano del Piombo et Rosso Fiorentino. Clément VII développe la bibliothèque vaticane, continue la construction de la basilique Saint Pierre et il fait terminer les travaux de la cour de San Damaso et de la villa Madame. Il charge Michel-Ange de représenter le Jugement dernier dans la chapelle Sixtine, travaux qu’il suit personnellement. Il commente et fait publier toutes les œuvres d’Hippocrate. Il approuva l’oeuvre de Copernic et voulut la voir publiée.