Né à Urbino. Influencé à ses débuts par la manière douce du Pérugin, il assimila lors de son séjour à Florence les découvertes de Léonard de Vinci aussi bien que la manière massive et sculpturale de Michel-Ange.
Recommandé par son concitoyen Bramante, il devint le peintre officiel des papes Jules II et Léon X. Il assura en outre dès 1514 la direction du chantier Saint-Pierre. Il resta durant 3 siècles, la référence suprême.