Fils d’Arano Cybo et d’une patricienne génoise, il passa sa jeunesse à la cour de Naples. Il entra ensuite dans les ordres et reçu l’évêché de Savone des mains de Paul II en 1467. Grâce à la protection du cardinal Della Rovere futur Jules II, il entra à la Curie romaine. En 1473, il fut élevé à la dignité de cardinal. À la mort de Sixte IV, il fut élu pape grâce aux manœuvres du cardinal Della Rovere.
Sous son pontificat, il recula les limites de l’opprobre par une vénalité effrénée des charges. Corruption, vénalité, népotisme, faux privilèges, fausses bulles, intrigues furent des mesures courantes. Il est le premier pape à reconnaître ses enfants illégitimes, pour lesquels il organisa des noces au Vatican.
Il fit appel à Florence, dirigée par Laurent de Médicis, pour obtenir des finances. En remerciement, il maria son fils illégitime Franceschetto à la fille de Laurent, Maddalena. Il éleva à la dignité de cardinal le fils de Laurent, Giovanni, âgé seulement de 13 ans, le futur Léon X.
Il mena la guerre contre Ferdinand 1er de Naples, qui avait refusé à plusieurs reprises de payer le tribut d’investiture au pape. Une première campagne se solda par une paix mitigée en 1486, qui n’apaisa pas l’hostilité entre les 2 monarques. En 1489, il excommunia son adversaire et demanda l’intervention de Charles VIII, lui promettant officiellement le royaume de Naples. Le conflit ne prit fin qu’en 1492.
Contre les Turcs, il tenta comme ses prédécesseurs de lancer une croisade, en vain. Il finit, même par nouer des contacts avec le sultan Bayezid II, qui lui remit la Sainte Lance, censée avoir transpercé Jésus-Christ au moment de sa passion. Il reconnaît Henri VII comme monarque légitime au sortir de la guerre des Deux Roses. Il accorda le titre de rois catholiques à Ferdinand II d’Aragon et Isabelle de Castille.
En matière religieuse, il publia la bulle Summis desiderantes affectibus le 5 décembre 1484, autorisant l’Inquisition à agir en matière de sorcellerie. Plus précisément, elle autorisait Henri Institoris et Jacques Sprenger à instruire le procès de 2 sorcières présumées en Allemagne. À leur retour, les deux dominicains publièrent le fameux Malleus Maleficarum en 1486 avec le soutien d’Innocent VIII mais qui sera finalement interdit par l’Eglise en 1490.
Il approuve la très dure répression menée par l’Inquisition espagnole contre les marranes, Juifs convertis et soupçonnés de continuer à pratiquer leur religion originelle. Il condamna également en bloc les thèses de Pic de la Mirandole.
Il restaura plusieurs églises romaines et fit bâtir un palais pour la Curie romaine ainsi que le palais du Belvédère. Il fit travailler Antonio Pollaiolo, le Pinturrichio, Andrea Mantegna ou encore le Pérugin. Son corps repose dans la basilique Saint-Pierre.
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