Né à Villanueva de la Serena [1], à Badajoz [2], en Espagne. Il fut nommé capitaine d’une troupe de cavaliers en 1516 par Pedrarias Dávila et il pris une part active dans la conquête de l’Amérique centrale.
En 1523 il accompagna Francisco Fernández de Córdoba qui, par ordre de Pedrarias arriva au Panama avec une expédition pour exploré le Nicaragua et le Honduras. En 1532 il rejoint l’expédition de Francisco Pizarro->3015 à partir du Panama pour la conquête du Pérou.
En 1533 il fut envoyé à la tête d’une petite armée pour explorer les montagnes du Pérou ou il découvre la grande route nationale menant à la capitale. Peut après il fut choisi par Pizzaro comme ambassadeur auprès de l’Inca Atahualpa, seigneur du Pérou, il fut le premier Espagnol a parlé avec ce chef. Après l’emprisonnement d’Atahualpa, ils devinrent très amis et De Soto lui rendit souvent visite dans sa prison. Il joua un rôle important dans la conquête du Pérou, y compris à la bataille qui a eu comme conséquence la capture de Cuzco [3], la capitale.
A son retour d’une expédition, il apprit que Pizzaro avait été déloyal envers Atahualpa. Ce dernier fut malgré tout condamné à mort malgré la grosse rançon versée. De Soto fut beaucoup contrarié par ce crime et dégoûté, il rentra en Espagne en 1536, rapportant avec lui environ 18.000 onces d’or qui représentait sa part du butin pris aux Incas.
Il s’établit à Séville, et avec l’or qu’il avait rapporté, il peut installer un établissement raffiné avec des huissiers, des pages, des écuyers, un chambellan, et d’autres domestiques. En 1537 il épousa Inès de Bobadilla la fille de son ancien patron, Pedrarias Dávila.
Lorsque Cabeza de Vaca exagéra les richesses de la vaste région de la Floride, il décida d’entreprendre la conquête de cette terre. Il a donc vendu toute sa propriété, et consacra le montant à équiper une expédition. Il obtint aisément de Charles Quint, à qui il avait prêté une certaine somme d’argent, les titres d’Adelantado [4] de la Floride et de gouverneur de Cuba et le titre de marquis d’une certaine partie du territoire qu’il pourrait conquérir.
L’expédition était composée de 950 hommes de combat, de 8 prêtres séculaires, 2 Dominicains, d’un franciscain, tous transportés dans 10 bateaux. À cette armada fut ajouté 20 bateaux qui était sur son chemin à Vera Cruz*.
Le 21 avril, 1538 ils arrivèrent à Gomera [5], une des îles des Canaries, où ils s’arrêtèrent pour une semaine. Près du Cuba, les 20 navires destinés au Mexique se séparèrent des autres et continuèrent leur chemin. Les 10 bateaux restant arrivèrent peu de temps après dans le port de Santiago De Cuba [6] où les membres de l’expédition furent bien reçus par les Cubains. Le nouveau gouverneur visita les villes à proximité de Santiago et fit en sorte d’améliorer leur état.
Dans le même temps, la ville de La Havane [7] fut mis à sac et brûlé par des Français, et de Soto expédia le capitaine Aceituno avec quelques hommes pour réparer les ruines.
Comme il souhaitait partir pour la Floride, il appela Gonzalo de Guzmán comme lieutenant gouverneur pour administrer la justice à Santiago, et pour les affaires d’Etat et donnait les pleins pouvoirs à son épouse. Dans la dernière partie d’août 1538, les bateaux naviguèrent en direction de la Havane, alors que de Soto commençait son expédition par voie terrestre avec 350 chevaux.
Ils arrivèrent à La Havane à quelques jours d’intervalle, et de Soto immédiatement fit des plans pour la reconstruction de la ville. Il confia également au capitaine Aceituno la construction du bâtiment d’une forteresse pour la protection du port de la ville contre n’importe quelle future attaque possible. En même temps il commanda à Juan de Añasco, un marin habile et expérimenté, de se mettre à explorer les côtes et les ports de la Floride de sorte que lorsque l’expédition principale serait amener sur ces côtes, celle-ci soit facilitée.
L’expédition fut finalement prête le 18 mai 1539, et la flotte fut composée de 9 navires. Il emmena avec lui 1000 hommes exclusivement des marins. Ils naviguèrent en haute mer jusqu’au 25 mai, lorsque la terre fut en vue.
Ils mouillèrent l’ancre dans un endroit auquel ils donnèrent le nom d’Espiritu Santo [8]. L’armée débarqua le vendredi 30 mai, à proximité d’un village indien. De ce point, ils commencèrent leurs explorations du pays inconnu au nord et à l’ouest. Celle-ci dura pendant presque 3 années.
Au printemps de 1542, De Soto atteint le Mississippi. Le 20 juin, 1542 il fut frappé par une fièvre et pris ses dispositions en vue de sa mort. Il appela Luis de Moscoso De Alvarado comme successeur pour commander l’expédition.
Après le cinquième jour de Soto succomba sans avoir atteint la nouvelle Espagne [9].