Son père, Robert Wulcy (ou Wolsey) possédait une propriété à Ipswich. Il fut instruit à Oxford, où il arriva à l’âge de 15 ans. Vers 1497 il fut nommé maître de l’école contiguë de l’université. Le père de trois de ses pupilles, le Marquis de Dorset, le présenta à la cure de Limington à Somerset en octobre 1500. Il avait été ordonné prêtre à Marlborough le 10 mars, 1498 par l’évêque de Salisbury. Il reçu également d’autres bénéfices, et est devenu un des aumôniers domestiques de l’Archevêque de Cantorbéry. A la mort de l’archevêque en 1503 il est devenu aumônier de monsieur Richard Nanfan, qui, percevant son talent remarquable pour l’administration, lui confia ses affaires financières et le présenta au Roi Henri VII. Quand Richard Nanfan est mort en 1507, Wolsey est devenu un des aumôniers de la cour, et c’est lié d’amitié avec l’évêque influent de Winchester.
Vers 1508, le roi commença à l’employer dans le service diplomatique. Le 2 février, 1509, il fut fait doyen de Lincoln, et lors de l’accession au trône d’Henri VIII, peu de temps après, il reçu une assurance de la continuation de la faveur royale avec sa nomination comme assistant. Le 17 février, 1511, il est devenu conservateur de l’Ordre de la Jarretière.
En 1512 il exerça une influence marquée dans les affaires politiques mais la faveur royale dont il jouissait attirait déjà l’aversion de la vieille noblesse.
Dans les affaires étrangères et domestiques du roi il devint un de ses avocats-conseils. Il est devenu successivement doyen de Hereford en 1512, doyen d’York en 1513, doyen de saint Stéphane à Westminster, et maître de chapelle à Londres. Il est nommé cardinal archevêque d’York le 10 septembre 1515, recevant le chapeau de cardinal dans l’abbaye de Westminster le 18 novembre. Un mois plus tard le 24 décembre il est devenu chancelier de l’Angleterre, et atteignit à 40 ans, les plus hautes dignités spirituelles et temporelles. Sa puissance auprès du roi était si grande que l’ambassadeur vénitien disait de lui " il est le roi lui-même". En politique étrangère, ses premiers efforts devaient mener le roi de nouveau à la politique de son père d’une alliance avec la France en opposition à Ferdinand d’Espagne et de l’empereur Maximilien. La conquête française de Milan et la bataille de Marignan en 1515 vérifia cet arrangement, et dès lors Wolsey pu mené une politique d’alliance avec Maximilien et Ferdinand. Après la mort de Ferdinand la politique du cardinal est entrée dans une nouvelle phase. Le successeur de Ferdinand, le roi Charles V d’Espagne tenait les Indes, la Sicile, Naples, et la Hollande et le duché d’Autriche. La rivalité entre les deux jeunes monarques, François 1er et Charles V, est ainsi devenue inévitable. Dans la même période le pape essayait de soulever une croisade contre les Turcs, et Wolsey réussi adroitement à effectuer une paix universelle à laquelle le pape, l’empereur comme François 1er et Charles V étaient partie prenante. Sous le couvert de cette paix Wolsey poussa en avant sa politique favorite d’alliance avec la France.
Mais en janvier, 1519, la situation fut de nouveau changée par la mort de l’empereur Maximilien et la course à la couronne impériale qui s’en suivie.
Quand Charles fut dûment élu empereur la rivalité entre les maisons de Habsbourg et des Valois s’accentua. Au lieu de 3 puissances Wolsey eu maintenant seulement à compter sur seulement 2 alliances et pu plus aisément jouer les uns contre les autres. Il détermina une politique de neutralité pour donner à l’Angleterre la puissance décisive en guidant le destin de l’Europe. La réunion entre Henri et les deux monarques rivaux eu lieu. Celui-ci rencontra Charles à Cantorbéry et François au champ du drap d’or.
Mais une 2ème réunion avec l’empereur suivi immédiatement. Car Henri étaient en faveur d’une alliance avec le nouvel empereur plutôt qu’avec la France. Wolsey essayait de persuader le roi que la politique neutre était la plus profitable, particulièrement quand la guerre a réellement éclaté. Les deux parties en guerre furent bientôt disposées à accepter la médiation de l’Angleterre, et Wolsey conduisit une longue conférence. Pendant celle-ci, il signa un traité secret avec l’empereur. C’était une nouvelle politique qu’il adoptait. Il est clair que dans ce traité ses propres souhaits furent exclus par le désir d’Henri d’une nouvelle guerre avec la France. Ce traité avec l’empereur fut cependant important dans la propre vie de Wolsey. Celui-ci ouvrait à sa manière son élection possible à la papauté.
La mort du pape Léon X le 2 décembre 1521 a donné à l’empereur une occasion d’exercer son influence en faveur de Wolsey comme promis, mais l’influence impériale en fait n’a pas été appliquée et Wolsey reçu très peu de voix. Pendant l’année 1522 l’alliance avec l’empereur continua, et Wolsey fut occupée à trouver de grandes sommes d’argent pour la guerre proposée contre la France, devenant de ce fait toujours plus impopulaire en angleterre. Le nouveau pape, Adrien VI, mourut le 14 septembre, 1523, et Wolsey fut de nouveau candidat à sa succession. L’ambassadeur anglais à Rome était confiant. L’influence unie de Charles et d’Henri permettrait son élection, mais une fois de plus Charles l’a trompé et clément VII a été choisi. L’alliance avec l’empereur, qui avait toujours été mené contre l’avis de Wolsey, n’a pas survécu aux événements de 1523. Ainsi Wolsey pu retourné à son idée originale d’alliance avec la France, mais il ne pu pas faire beaucoup jusqu’en 1525. Mais la défaite et la capture de François 1er à la bataille de Pavie rendant la puissance dominante de Charles dangereuse pour toute l’Europe changèrent la donne. Henri compris le péril et à contrecœur fit un nouveau traité avec la France. C’est à cette période que le roi a soulevé la question de son divorce avec la Reine Catherine pour se marier avec Anne Boleyn.
Wolsey ne souhaitait pas qu’Henri se marie avec Anne, mais il n’était pas opposé à se débarrasser de l’influence politique défavorable de Catherine, parce que sa sympathie avec son neveu l’empereur l’a faisait détester la politique française de Wolsey. Ainsi il s’est prêté à expédier les souhaits du roi. Les premières mesures furent prises dans sa propre cour, apparemment avec l’idée que si ce tribunal se prononçait contre la validité du mariage du roi le pape le confirmerait. Mais Catherine appris le plan du roi et se prépara pour sa défense.
En effet elle pouvait compter sur la sympathie du pape et de l’empereur. Le roi expédia Wolsey pour persuader le roi français d’apporter la pression suffisante auprès du pape pour contrecarrer l’influence de Charles. Mais, l’histoire de la question du divorce fut traitée par Clément VII et Henri VIII.
Quand Wolsey est revenu en Angleterre il appris qu’il n’avait plus la confiance complète du roi. Il se rendit compte qu’Anne était un rival politique sérieux.
Après avoir été écarté de la cour en novembre 1529, il reçu un acte d’accusation le sommant de rendre toutes ses vastes possessions au roi. Sa santé, qui avait été mauvaise durant de nombreuses années empira. On lui permit alors de se retirer à York, où il passa les six derniers mois de sa vie dans la dévotion. Ses derniers jours furent rendus amer par les nouvelles que le roi avait l’intention de supprimer les deux universités d’Ipswich et d’Oxford, qu’il avait fondés.